慢粒白血病

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慢粒白血病:又称慢性粒细胞白血病、慢性髓性白血病。一种由多能干细胞转化而来,以骨髓粒细胞系统无限制性增生及部分分化为特征的白血病。可见于任何年龄,发病高峰在40岁左右。
中文名
慢性粒细胞白血病
外文名
chronic myelocytic leukemia(CML)
科    室
肿瘤内科--血液科
主要病因
病因不明
别    名
慢性粒细胞白血病、慢性髓性白血病
发病高峰
40岁左右

慢粒白血病概述

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小儿时期的慢性白血病,起病隐袭,早期症状轻,有贫血、低热、盗汗、消瘦等。明显的脾肿大为本病的特征。外周血白细胞增高程度为各种白血病之首,多为中幼粒细胞以下之细胞,血小板早期不减少甚至增多。骨髓增生活跃,中幼粒及晚幼粒细胞比例增高,巨核细胞少见,可有不同程度的骨髓纤维化。
慢性粒细胞白血病(慢粒白血病)是粒细胞系的白血病性恶性增生性疾病 [1]  ,白血病细胞尚保持分化能力,故骨髓和血液中各期粒细胞都明显增多,尤以中幼粒、晚幼粒、杆状核和分叶核粒细胞为著。广义上本病也包括嗜酸和嗜碱粒细胞白血病,但此二者甚少见,因此一般所谓慢粒仅指以中性粒细胞增生为主者。本病发生率根据国内统计资料约占所有白血病的20%,占慢性白血病90%以上,为慢性白血病中最常见者。亚洲其他国家(如日本、印度等)慢性白血病中也以慢粒占多数,和中国相似;但西方国家却以慢性淋巴细胞白血病多于慢粒。本病可发生于各年龄,以20~40岁者最多,而婴儿和儿童较少见。近年在60岁以上老年人也有增多趋势。男性略高于女性。
慢粒白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤,它的特点是产生大量不成熟的白细胞,这些白细胞在骨髓内聚集,抑制骨髓的正常造血;并且能够通过血液在全身扩散,导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。
西医学名慢性粒细胞白血病,英文名称chronic myelocytic leukemia(CML)其他名称慢性髓细胞白血病、慢粒所属科室内科-血液内科,发病部位血液系统。主要症状贫血、反复感染、出血倾向、脾大、不明原因的消瘦及盗汗主要病因。病因不明,多发群体50岁以上的人群最常见。

慢粒白血病慢粒白血病的发病原因

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发病原因:慢性粒细胞白血病的病因仍未明确,但认为费城染色体与该病密切相关,大约有90至95%的病人出现费城染色体。
1、细胞动力学:
导致慢性粒细胞白血病的原因来自不同的因素,慢粒时全身粒细胞总量有明显增加,而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖,亦不是因成熟障碍所致,是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长,以白血病化的干细胞池扩大,正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。
2、G6PD同工酶:
慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上,在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性,体内应存在着二种细胞群体,即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中,其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶,更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。
3、Ph1异常:
Ph1是CML的标志性染色体变化,由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因,它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体,是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段,易位后22q-和9q结合部形成bcr/abl融合基因,编码一个特异的210kb蛋白质(P210),它是一种酪氨酸激酶,在肿瘤的发病中起作用。
4、脾脏因素:
要正确的认识到发生慢性粒细胞白血病的主要病因,脾脏在慢粒发病机理中所起的作用,虽尚未阐明,但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居,增殖和急变。

慢粒白血病慢粒白血病的临床表现

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早期无明显症状,多因其他原因检查血象而被发现。出现的症状可分为细胞增生旺盛,代谢亢进的征象;白细胞显著增多,组织受浸润的征象;正常造血组织受影响的征象三类。乏力、消瘦、低热、盗汗等症状,在细胞增生经药物控制后,可消失。早期病例脾脏可不被摸及;但一般病人就诊时脾脏常已有各种程度肿大,甚至低达盆腔。患者觉左上腹不适,有饱胀和牵引感。脾梗塞可致左上腹痛。脾周围炎时腹痛和呼吸有关,并可出现摩擦音。偶有因脾破裂急诊而始发现为本病者。上消化道出血也是慢粒的较常见症状,可能与浸润有关。眼底检查在白细胞显著增高时可见到静脉明显充盈和扩张,甚至可有眼底出血、视神经乳头水肿和白色浸润斑点。胸骨压痛为一常见体征。肝脏常轻度肿大。淋巴结肿大较少见。皮肤浸润少见。阴茎异常勃起极少见。

慢粒白血病慢粒白血病的实验室检查及血细胞染色体检查

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实验室检查:
血液中白细胞数增高,红细胞和血小板数在早期可增高或正常,后期减少。当慢粒初次就诊时白细胞数往往已在5万~10万/μl或更高。白细胞分类中,粒细胞系百分数高于正常,可见到各期粒细胞,以中幼粒及以下的各期中性粒细胞占大多数,原粒和早幼粒细胞一般不超过10%,早期时可不出现。嗜碱粒细胞增多为慢粒特征之一,分类时可高达10%以上。嗜酸粒细胞和单核细胞也可增多。血片中还可见到幼红细胞,偶见巨核细胞碎片。红细胞数和血红蛋白值早期可能高于正常,以致有时和真性红细胞增多症相似,如同时血小板也增多,尤易混淆。后期可出现贫血。在造血因子不缺乏的情况下,贫血属正常细胞正常色素型。血小板增多见于1/3~1/2初诊病例,可高达100万/μl以上。此类病例可有血栓形成或出血,与特发性血小板增多症及慢性巨核细胞白血病相似而需加以区别。血小板数在后期时减少。
骨髓示造血组织极度增生。骨髓活检切片可见骨髓组织几乎全为血细胞所占,而无脂肪组织。骨髓涂片分类以粒细胞系占绝大多数,粒红之比可增至10~50:1。各期粒细胞相对百分比与外周血相似,但左移更加显著。骨髓中嗜碱粒细胞,嗜酸粒细胞和颗粒型组织细胞(Ferratacell)常增多。有时可见到与葡糖脑苷脂细胞(Gauchercell)和海蓝细胞(sea-blue cell)相似的吞噬细胞,乃吞大量粒细胞膜分解产物而形成。
中性成熟粒细胞(杆状核和分叶核粒细胞)的碱性磷酸酶(NAP)活力可由细胞化学染色法测得。一般疾病当中性粒细胞增多时,NAP积分常明显增高;而慢粒时粒细胞虽然显著增多,NAP积分常很低或缺如。因此NAP检查有鉴别慢粒和其他原因粒细胞增高的价值。
血细胞染色体检查:
应用外周血短期培养和骨髓细胞染色体直接制备方法,可见到慢粒病例有特异的Ph1染色体存在。约85~95%慢粒病例为Ph1(+),少数病例和小儿幼年型慢粒为Ph1(--)。阴性病例的临床表现与一般慢粒有所不同,疗效较差,病程较短,急变出现较早。应用染色体分带技术后,已知Ph1染色体系第22对中一个染色体的长臂(q)在分带11处断裂即成为Ph1染色体;失落部分易位至第9对一个染色体的长臂分带34处。其变化可以下列形式表示:t22q-:9q+或t(9:22)(q34:q11)。如失落部分易位至第9对以外其他染色体时称为不典型Ph1易位,发生率约占全部Ph1易位的8%。生化检查:血清维生素B12和B12结合力均显著增高,维生素B12值可15倍于正常人。粒细胞能产生B12结合蛋白(转钴胺蛋白I,TC-I)。慢粒时血清维生素B12值增高主要是由于粒细胞破碎和分解,释放B12结合蛋白之故。当慢粒缓解时,即使白细胞数和正常人一样,血清维生素B12值尚4倍于正常人,提示仍有无效的粒细胞生成。其他生化变化有血清尿酸增高,尿酸排出明显增多与基础代谢增高。

慢粒白血病慢粒白血病的病程

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慢粒病程可分为两个阶段:慢性期和转化期。慢性期时经治疗可取得缓解;转化期时治疗效果很差,病情每况日下。75~85%慢粒在1~5年慢性期后转入转化期;少数病例在诊断后数月即发生转变,也有少数病例在十余年后才转变者。急变病例的症状和急性白血病相似,而治疗效果比急性白血病还差,无疗效的病例一般在6月内死亡。各家统计的中数生存时间自有症状开始至死亡一般多为3~4年。死亡原因主要为感染、出血、浸润或全身衰竭。

慢粒白血病慢粒白血病的诊断与鉴别诊断

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诊断与鉴别诊断:根据血象及骨髓象特点诊断不难作出。如嗜碱粒细胞相对或绝对增高,则慢粒诊断更有把握。近年来应用NAP染色和Ph1染色体检查使慢粒的诊断更易明确。如两者结果都不符合慢粒时,基本上可以排除。慢粒需与以下血液病鉴别:
粒细胞增多症:轻度粒细胞增多,尤其一时性增多,一般无需和慢粒作鉴别。明显粒细胞增多,高至数万者,见于类白血病反应和原因不明的骨髓外化生。虽然血象和骨髓象和慢粒相似,但以下各点可作鉴别:血片NAP积分明显增高;无Ph1染色体;血象粒细胞可有中毒性颗粒和空泡;嗜碱粒细胞一般不增高。此外,类白血病反应时临床上可找到粒细胞增高的原因。
骨髓病性贫血(亦称幼白-幼红细胞贫血)各种骨髓病性病变时,血液中可出现幼稚粒细胞和红细胞,并伴有贫血和血小板减少。白细胞数一般不明显增高。骨髓活检可发现骨髓病原因而得以鉴别。骨髓涂片检查对某些骨髓病,例如骨髓纤维化等,诊断价值不大,因骨髓内固定成分不能被吸出。肿瘤细胞转移至骨髓时,尚有血清碱性磷酸酶增高,X线示局灶性骨质缺损和临床骨胳疼痛等现象。
真性红细胞增多症:慢粒早期时血液中三系细胞都可增多,和真性红细胞增多症相似。但慢粒的红细胞增多最高不超过700~800万/μl。此外,真性红细胞增多症时NAP积分增高,Ph1染色体阴性。随着病程发展,慢粒病人粒细胞数明显增高而红细胞数逐渐降低。
特发性血小板增多症:有时慢粒的血小板数可高达100万/μl以上,和特发性血小板增多症相似,但后者无Ph1染色体,且NAP积分往往增高。
慢性巨核细胞白血病:慢性巨核细胞白血病时,血小板数明显增高,粒细胞数也略增高,和慢粒早期很相似。并且Ph1染色体也阳性,NAP积分也减低或缺如。有些学者认为此病是慢粒的一种亚型。但骨髓活检观察与一般慢粒不同,存在大量巨核细胞,这一特点可资与慢粒区分。
不典型慢粒成人Ph1(-)慢粒和Ph1(+)慢粒在病程和临床表现都有所不同。生存时间较明显缩短,一般在一年左右。临床特征:发病年龄较晚,男性占多数,白细胞数较低而原始细胞百分数在血液和骨髓中都较高。血小板和嗜碱细胞都较低。骨髓增多程度和粒红比例也都较低。NAP积分却较高。尿溶菌酶浓度增高。对治疗反应不佳。小儿Ph1(-)慢粒又称为幼年型慢粒,有胎儿血红蛋白增高现象,对治疗反应也不佳,生存时间自诊断时算起一般不到一年。

慢粒白血病慢粒白血病的治疗

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慢粒的治疗现多采用化学治疗。对慢粒慢性期的治疗以白消安片为首选药物。此药应用方便,副作用少,疗效高。初治病例应用剂量以每日4~6mg为宜。当白细胞数降至1.5万/μl时停药。每周需检查血象,还需谨防骨髓受白消安片抑制而引起死亡。停药后白细胞数还会下降一段时间,故停药应及时。一般用药时间在1~3月内。另一用药方法可较安全,即当白细胞数下降一半时,白消安片剂量也减半。当白细胞数接近10,000/μl时摸索维持剂量。当白细胞数低于5,000/μl时停药。如达到疗效后白细胞数还是容易增高,则考虑维持治疗。如停药后白细胞数能保持在正常人范围经相当长时间,则可待白细胞升至25,000~50,000/μl时再重复原来治疗方案。
靛玉红是我国发现的治疗慢粒药物,剂量为每日200mg,约需治疗1~3月可取得缓解,缓解后仍可用原剂量维持。副作用主要在胃肠道,如轻度脐周疼痛、轻度恶心、大便次数增多等,个别病人有明显恶心呕吐或血便者。应用此药的314例完全缓解率为59.87%,有效率87.26%。
羟脲可用于白消安片失效病例,治疗剂量为每日60mg/kg,分3~4次口服。维持剂量为每日15~30mg/kg。二溴甘露醇的疗效和白消安片接近,但在生存时间和并发症方面并不优于白消安片。剂量为0.25g每日一次,或隔日、三日一次。
嘧啶苯芥是我国自己创造的一种烷化剂,其优点为作用快,与白消安片无交叉耐药作用。抗代谢药物如6巯嘌呤亦有降低慢粒白细胞的作用,但效果不及白消安片。
甲磺酸伊马替尼片(亦称格列卫),适应症为用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者;与传统化疗相比,格列卫对慢性粒细胞白血病进展期患者有较好的疗效 [2] 
放射治疗包括脾脏照射、全身照射、核素32P内照射等方法。需专业人员掌握剂量和应用。脾脏照射自1902年起至本世纪四十年代初为治疗慢粒的标准方法。每天剂量25~100γ,总剂量1,000~1,500γ。需经常检查血象以防止白细胞过分降低。一般照射10~20次。可使脾脏缩小,病情缓解2~6月。反复治疗后缓解时间逐渐缩短。对耐药病例效果不佳。总的缓解率、缓解程度、生存时间等不及白消安片。
其他疗法:免疫治疗尚在探索中。细胞分化诱导剂在实验阶段。
附:慢粒疗效标准(1978年10月)
完全缓解(CR)标准:临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现;血象:血红蛋白>10g/dl,白细胞<1万/μl,分类无幼稚细胞,血小板10~40万/μl;骨髓象正常。
部分缓解(PR)标准:临床、血象及骨髓象三项中有1~2项未达CR标准。未缓解(NR)标准:临床、血象及骨髓象三项均未达CR标准及无效者。
参考资料
词条标签:
科学 疾病 学科